实习生乱加试剂，，，，，，，，发明的反应要得诺贝尔奖了？？？？？？？
事情是这样的，，，，，，，，前段时间，，，，，，，，国科大杭高院张夏衡团队在《 nature 》上揭晓了一篇论文。。。 。。。。。在这篇论文里，，，，，，，，提到了一种新的制药合成要领，，，，，，，，绕开了古板制药历程中容易爆发爆炸的重氮化合成路径，，，，，，，，还能大幅降低制药本钱。。。 。。。。。
原来差评君刷到的时间，，，，，，，，还没太当一回事儿，，，，，，，，但不久之后，，，，，，，，我发明网上的讨论把这事儿是越传越邪乎了。。。 。。。。。
有人说这个反应直接改写了百年教科书，，，，，，，，之前一百多年里全天下的有机化学毛衣都穿反了；；； ；；尚有人说这种新要领可以在现在的基础上把药的价钱打下来一半，，，，，，，，拿个诺奖都是轻轻松松。。。 。。。。。
甚至有传言这个效果是实习生违规操作，，，，，，，，把硝酸硫酸一通乱加，，，，，，，，原来应该直接爆炸的，，，，，，，，效果意外获得了乐成的效果，，，，，，，，简直是原汁原味的 “ 炸药奖精神 ”，，，，，，，，诺贝尔自己来了都得敬酒。。。 。。。。。
那么，，，，，，，，这篇论文真的是诺奖级的效果吗？？？？？？？发明它的历程又真的是像各人说的一样鼎力大举出事业吗？？？？？？？
我们来聊一聊，，，，，，，，传说中的 “ 诺奖级 ” 反应，，，，，，，，究竟是个啥？？？？？？？
这篇论文的主要效果，，，，，，，，是发明了一种绕开重氮化反应，，，，，，，，转化芳香胺的新流程。。。 。。。。。所谓芳香胺，，，，，，，，指的是氨基和芳香环直接相连的化合物。。。 。。。。。其中，，，，，，，，最经典的芳香胺是一个苯环和一个氨基组成的苯胺，，，，，，，，它结构简朴，，，，，，，，也自制易得。。。 。。。。。
因此，，，，，，，，也是制药工业中最常用的质料。。。 。。。。。
虽然，，，，，，，，单靠苯环自己一定不可当药使，，，，，，，，只有 “ 组装上 ” 种种各样的官能团，，，，，，，，也就是插在 “ 环 ” 上的这些 “ 树枝 ”，，，，，，，，才华成为某种药物。。。 。。。。。以是，，，，，，，，在开发或者合成药物的历程中，，，，，，，，我们经常需要把苯胺的氨基换成其他的基团。。。 。。。。。
但要把氨基取下来，，，，，，，，可没那么容易。。。 。。。。。
氨基和苯环之间的 C - N 键很紧，，，，，，，，很是难拆。。。 。。。。。其中很主要的一个缘故原由是氨基属于经典的 “ 推电子基团 ”，，，，，，，，顾名思义，，，，，，，，就是会把电子云往苯环的偏向推。。。 。。。。。
与之对应的，，，，，，，，苯环也有个力在把氨基往回拽。。。 。。。。。就像拼乐高的时间使劲把积木往下压，，，，，，，，压的越紧，，，，，，，，拆开就越难。。。 。。。。。
在古板工艺流程里，，，，，，，，解决这个问题的，，，，，，，，是一种一百多年前发明的 “ 古法 ” ：先重氮化，，，，，，，，再还原。。。 。。。。。这种要领的第一步，，，，，，，，是往芳香胺里加盐酸和亚硝酸钠，，，，，，，，天生一种叫做重氮盐的中心体。。。 。。。。。
重氮盐的性子很是特殊。。。 。。。。。
它的氮元素连着苯环，，，，，，，，又处在一个很是不稳固的状态，，，，，，，，随时可能 “ 断线 ” 放出氮气。。。 。。。。。一旦往重氮盐里加入金属卤化物，，，，，，，，好比氯化铜，，，，，，，，就能把氮原子一把薅下来，，，，，，，，替换上我们想要的元素。。。 。。。。。
换句话说，，，，，，，，重氮化反应就像是一个万能中转站。。。 。。。。。
把苯胺放进去，，，，，，，，就险些可以酿成任何想要的工具 —— 溴、氯、氰、羟基，，，，，，，，甚至是氢自己，，，，，，，，都能装上去。。。 。。。。。
不过，，，，，，，，众所周知，，，，，，，，强盛的邪术往往陪同着危害。。。 。。。。。重氮化的合成路径虽然简朴经典，，，，，，，，但在工业生产中却是一个很是 “ 娇贵 ” 的反应。。。 。。。。。
其中最让人忌惮的，，，，，，，，是重氮盐的 “ 暴性情 ”。。。 。。。。。
在干燥状态下，，，，，，，，重氮盐的化学性子极不稳固，，，，，，，，哪怕是稍微的震惊、摩擦，，，，，，，，都可能引起爆炸。。。 。。。。。
可能有差友会问，，，，，，，，那我把它配成溶液不就行了吗？？？？？？？
很遗憾，，，，，，，，溶液状态的重氮盐，，，，，，，，也一样难伺候。。。 。。。。。除了易燃易爆之外，，，，，，，，重氮盐尚有另一个让人头疼的性子：在室温下会自行剖析。。。 。。。。。因此，，，，，，，，为了包管重氮盐在反应中稳固质，，，，，，，，反应的温度必需坚持足够低。。。 。。。。。
但与此同时，，，，，，，，重氮盐的熔点又普遍很低，，，，，，，，一旦温度低过熔点，，，，，，，，溶液里的重氮盐就会析出，，，，，，，，酿成易爆的固体黏在容器内壁上。。。 。。。。。(温度太低又会导致重氮盐的消融度下降，，，，，，，，溶液一旦过饱和，，，，，，，，溶液里的重氮盐就会析出，，，，，，，，酿成易爆的固体黏在容器内壁上)
总结一下就是，，，，，，，，温度太低变炸药，，，，，，，，温度太高成废物，，，，，，，，简直是一根筋两头堵。。。 。。。。。
为了应对这些贫困，，，，，，，，在工业生产中，，，，，，，，必需用一套很是重大的装置，，，，，，，，准确控制温度和给料速率，，，，，，，，若是哪一步出了过失，，，，，，，，就可能爆发冲料事故，，，，，，，，也就是俗称的 “ 扑锅 ”，，，，，，，，严重的甚至会引发爆炸。。。 。。。。。
这种听起来都危险的生产环节，，，，，，，，显然也对应着很是强力的羁系。。。 。。。。。在我国应急治理部体例的危险化学品分类信息内外，，，，，，，，随处可见重氮盐的身影。。。 。。。。。各级应急治理单位对企业的例行清静生产巡查中，，，，，，，，重氮化也险些是必查的重点工具。。。 。。。。。
对工厂来说，，，，，，，，每多一条重氮化工序，，，，，，，，就多一份清静危害和本钱压力。。。 。。。。。在大规模的工业生产里，，，，，，，，可以说是既贵又贫困，，，，，，，，还绕不开的一个办法。。。 。。。。。以是，，，，，，，，自从一百多年前重氮化的合成路径被发明以来，，，，，，，，科学家们就一直琢磨着怎么刷新这个反应。。。 。。。。。
而张夏衡先生团队这篇论文最主要的效果，，，，，，，，就是找到了一个比重氮盐更清静，，，，，，，，更好用的 “ 万能中转站 ”。。。 。。。。。
凭证论文里的说法，，，，，，，，他们最最先的想法，，，，，，，，着实是给芳香胺上的氨基装上两个强吸电子基团，，，，，，，，削弱芳香胺中的 C - N 键。。。 。。。。�？？？？？？？赡芴鹄从械阍评镂砝�，，，，，，，，但诠释起来着实并不重大。。。 。。。。。我们前面提到过，，，，，，，，氨基很难取下来，，，，，，，，是由于氮原子在被苯环往回拽。。。 。。。。。
而张先生团队的思绪就是在氮的另一边装上两个这样的基团，，，，，，，，像拔河一样往反偏向拽。。。 。。。。。两个对一个，，，，，，，，优势在我。。。 。。。。。
这样拉力一抵消，，，，，，，，再加入别的反应物，，，，，，，，也许就能直接把氨基拽下来了。。。 。。。。。实验团队最先实验的是�；；； ；；突酋；；； ；；�。。。 。。。。。但在试了好几种基团后，，，，，，，，实验都无一破例的失败了。。。 。。。。。于是最先把注重力转移到了硝基上。。。 。。。。。
而这思绪一转，，，，，，，，神奇的事情就爆发了。。。 。。。。。
确切地说，，，，，，，，这一次的实验照旧失败了，，，，，，，，但从效果上来讲，，，，，，，，他们找到了一种甚至比设想更好的步伐。。。 。。。。。凭证实验团队最初的设想，，，，，，，，加入硝酸后，，，，，，，，原来应该替换掉胺基上的一个氢原子酿成硝基。。。 。。。。。
然后再举行下一步反应，，，，，，，，取代掉另一个氢原子。。。 。。。。。最后，，，，，，，，被削弱的胺基整个被氯原子替换，，，，，，，，酿成芳香卤化物。。。 。。。。。
但在实验第一步加入硝酸后，，，，，，，，团队成员发明，，，，，，，，在预想的效果之外，，，，，，，，还获得了一种叫做 N - 硝基胺的副产品。。。 。。。。。更神奇的是，，，，，，，，在凭证原定的实验办法在第二步加入磺酰氯后，，，，，，，，经由一系列反应，，，，，，，，最终照旧获得了芳香卤化物。。。 。。。。。
虽然历程跟想象中完全纷歧样，，，，，，，，但效果居然是对的。。。 。。。。。
并且，，，，，，，，相比于 “ 暴性情 ” 的重氮盐，，，，，，，，这种新的中心体要稳固的多。。。 。。。。。虽然合成的最终办法会释放笑气，，，，，，，，处置惩罚起来也是个贫困，，，，，，，，但总归是比动不动就要爆炸要省心多了。。。 。。。。。
后续实验中，，，，，，，，张先生的团队又发明，，，，，，，，除了卤族元素，，，，，，，，这种思绪还能用来构建许多差别的结构。。。 。。。。。是一个跟重氮盐一样的 “ 万能插头 ”。。。 。。。。。
那么，，，，，，，，这真的跟网上疯传的一样，，，，，，，，是学生初生牛犊不怕炸，，，，，，，，搞出来的 “ 乌龙进球 ”吗？？？？？？？
不得不认可的是，，，，，，，，这次的发明，，，，，，，，确实有一定的运气因素。。。 。。。。。好比硝化苯胺这一步，，，，，，，，硝酸自己是强氧化剂，，，，，，，，若是直接把硝酸加到苯胺里，，，，，，，，不但硝基上不去，，，，，，，，还容易把氨基毁掉。。。 。。。。。以是在硝化之前，，，，，，，，要加入�；；； ；；せ�，，，，，，，，把氨基（–NH?）酿成酰胺（–NHCOCH?）。。。 。。。。。
在这篇论文的增补质料里，，，，，，，，确实也有�；；； ；；せ诺男蚊�。。。 。。。。。
虽然，，，，，，，，从效果来看，，，，，，，，这一步显然是不知道在哪出了过失。。。 。。。。。
氨基没能被完全�；；； ；；�，，，，，，，，被氧化成了硝基胺。。。 。。。。。
在这一点上，，，，，，，，研究职员们着实倒也没怎么避忌。。。 。。。。。在论文里就原原本本的说明晰他们由于意外才获得了要害中心体硝基胺。。。 。。。。。但值得注重的是，，，，，，，，实验中意外获得的硝基胺着实仅仅只占天生物的百分之几，，，，，，，，能够被检测出来并做这么详尽的剖析。。。 。。。。。这种 “ 运气 ”，，，，，，，，着实很难用 “ 爽文 ” 的逻辑一笔带过。。。 。。。。。
并且，，，，，，，，实验流程中基础没有加过硫酸，，，，，，，，硝酸的浓度也远远达不到 “ 爆炸 ” 的标准。。。 。。。。。所谓 “由于做了先生都不敢做的危险操作，，，，，，，，反而发明了诺奖成级效果” 的爽文逻辑，，，，，，，，更是从根上就是无稽之谈。。。 。。。。。
那么，，，，，，，，用这种新的合成路径，，，，，，，，真的能像传言一样，，，，，，，，让药的价钱降一半吗？？？？？？？
emmmmm，，，，，，，，从原理上来说，，，，，，，，新合成路径的中心产品硝基胺比重氮盐确实要稳固太多了，，，，，，，，虽然天生物从氮气酿成了笑气，，，，，，，，有特另外副产品需要处置惩罚。。。 。。。。。但只要产率能抵达差未几的水平，，，，，，，，确实能把制药本钱再砍很大一截。。。 。。。。。
虽然，，，，，，，，关于药的价钱来说，，，，，，，，制药的本钱着实只是很小的一个组成部分，，，，，，，，本钱的大头，，，，，，，，照旧在营销和专利上。。。 。。。。。
要说把用到重氮化的药，，，，，，，，药价砍一半，，，，，，，，在未来的某一天酿成 “ 白菜价 ”，，，，，，，，生怕还很难做到。。。 。。。。。不过，，，，，，，，这种工艺确实显而易见的能在效率稳固的条件下，，，，，，，，把制药变得更清静了。。。 。。。。。在以往，，，，，，，，对化工和制药企业来说，，，，，，，，重氮化始终是一把悬在头顶的达摩克里斯之剑。。。 。。。。。
1998 年 10 月 7 号，，，，，，，，一家德国化工厂里，，，，，，，，2 kg 重氮盐结晶掉到地上就地爆炸，，，，，，，，造成了一人殒命，，，，，，，，六人受伤。。。 。。。。。
2007 年 11 月 27 日，，，，，，，，江苏一家化工公司的重氮化工序也由于操作不当，，，，，，，，没有把蒸汽阀门关好引发爆炸，，，，，，，，就地造成 8 人殒命，，，，，，，，5 人受伤。。。 。。。。。
若是能换成中心产品更温顺的硝化蹊径，，，，，，，，就能很或许率阻止这种事故爆发。。。 。。。。。另一方面，，，，，，，，重氮化反应引起的污染问题，，，，，，，，也是困扰药厂的心头之患。。。 。。。。。
现实上，，，，，，，，这篇论文的起点，，，，，，，，正好就是一家企业在项目中需要用重氮化生产，，，，，，，，但重金属铜污染处置惩罚本钱大大凌驾了质料本钱。。。 。。。。。而把重氮化换成硝化，，，，，，，，不必为了避免它爆炸搞那么重大的生产流程，，，，，，，，不必设计那么繁琐的清静冗余，，，，，，，，也不必再处置惩罚催化剂爆发的重金属废水了。。。 。。。。。
并且，，，，，，，，除了论文之外，，，，，，，，张先生的研究团队也已经为规�；；； ；；墓ひ瞪隽俗急�。。。 。。。。。在2023 年底前后就申请了多项专利。。。 。。。。。并跟企业相助，，，，，，，，把实验室烧杯里的 “ 克级 ” 效果，，，，，，，，扩展到了 “ 公斤级 ” 生产，，，，，，，，并且取得了相当高的产率。。。 。。。。。
虽然这也只能算得上刚走出实验室，，，，，，，，后面还要履历进入工厂试产的 “ 小试 ”、“ 大试 ”，，，，，，，，才有可能进入现实应用。。。 。。。。�；；； ；Ｉ杏谢繁！⒉省⒆爸谩⒘鞒痰鹊饶压氐茸乓徊讲饺ゴ�。。。 。。。。。
但在差评君看来，，，，，，，，不管是对工业，，，，，，，，照旧对有机化学这个学科，，，，，，，，这都确实是一项很是有含金量的效果。。。 。。。。。
说未必在未来的某一天，，，，，，，，我们还真有时机在新版的教科书上看到它。。。 。。。。。
撰文：吉吉
编审：杨子 & 蛋布利多 & 小鑫鑫
视频制作：小杨 & 胡尼 & 锤子
美编：焕妍 & 素描
图片、资料泉源：
Direct deaminative functionalization with N-nitroamines Nature
人名反应在化学制药工艺学中的教学探索——重氮化反应 今世化工研究
重氮化工艺的危险性及应急处置惩罚对策 今日消防 浙江省绍兴市消防救援支队上虞大队
国科大的年轻人，，，，，，，，为何能破天下化工百年难题 潮新闻
危险化学品分类信息表 中华人民共和国应急治理部
Explosion in a chemical plant The ARIA Database
吡唑酮重氮化工艺手册 某制药厂生产清静治理规范
Nitroamines power a less explosive Sandmeyer reaction alternative C&en
Direct Functionalization of N-Nitroamines via Deamination Bioengineer
Diazonium compound（重氮化合物） 维基百科
Leaving group（离去基团） 维基百科
苯胺重氮化-席曼反应热危险性的理论研究
