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细胞中的基因运动重大，，，，，，就像是2.8pc加拿大展望网站一场交响乐，，，，，，每种基因的演奏时间和演奏旋律各不相同。。 。。。 。。。若是只在某一瞬间看到细胞，，，，，，科学家真的能明确它吗？？ ？？？？
近期，，，，，，美国密歇根大学安娜堡分校令狐昌洋教授团队开发出一种多重纪录基因调控动态的新工具“细胞磁带（CytoTape）”，，，，，，能够大规模、长时程地视察细胞运动。。 。。。 。。。这是一种基因编码的、模�？ ？？？？榛娜嵝月寻字省按糯保�，，，，在细胞内部一连纪录下细胞运动的细节，，，，，，就犹如树木的年轮一样。。 。。。 。。。
图丨人源细胞中的细胞磁带（泉源：Nature）
值得关注的是，，，，，，CytoTape 纪录的信息能够通过古板显微镜读取�。 。。。 。。。�，，，，从而在实现在牢靠后的细胞和组织中，，，，，，规模唬�； ；；；鼗厮菀淹南赴硕罚貉芯恐霸痹诘ジ龌钕赴谕奔吐剂� 5 种差别的基因调控运动，，，，，，在作育的小鼠活体神经细胞中最长可一连纪录 21 天，，，，，，在单个小鼠大脑中乐成纪录了 14,123 个神经元的 c-fos 基因表达历史，，，，，，并验证了相关纪录历程没有改变细胞和脑组织的正常心理功效。。 。。。 。。。
这项研究不但是细胞动态纪录手艺的主要前进，，，，，，更为明确基因调控细胞功效、大脑功效和疾病机制翻开了一扇新的时空视察之门，，，，，，并有望拓展至癌症和发育生物学等领域的研究。。 。。。 。。。
北京时间 1 月 27 日，，，，，，相关论文以《规模唬�； ；；；⒍嗤ǖ馈⒊ご锸艿幕虻骺囟吐计鳌罚⊿calable and multiplexed recorders of gene regulation dynamics across weeks）为题揭晓在 Nature [1]。。 。。。 。。。密歇根大学安娜堡分校博士后郑力荣、时冬青和博士生 Yixiao Yan 是配合第一作者，，，，，，令狐昌洋担当通讯作者。。 。。。 。。。
图丨相关论文（泉源：Nature）
审稿人以为这项研究令人印象深刻，，，，，，其中一位审稿人评价称：“这项事情具有显著价值……将被天下各地的实验室探讨”。。 。。。 。。。
可回溯已往：突破古板精度与规模的取舍
基因调控网络的动态转变，，，，，，是细胞功效和疾病爆发的要害因素。。 。。。 。。。然而在活体成像中，，，，，，恒久以来面临精度和规模“鱼和熊掌不可兼得”的难题，，，，，，无法大规模地读取单细胞精度信号。。 。。。 。。。
简朴来明确，，，，，，活体成像往往保存一种物理极限：要看得细只能看得少；；； ；；；要看得多就看不细。。 。。。 。。。例如，，，，，，用光学的要领能够看到单细胞精度，，，，，，但规模受到视场巨细和生物组织中光吸收与光散射的限制；；； ；；；而核磁共振、CT 扫描、B 超等只管可以扫描大脑全局，，，，，，但无法抵达单细胞精度。。 。。。 。。。
在组织学要领中，，，，，，把大脑生涯牢靠、切片染色后，，，，，，用光学的要领可以通过一连的高精度扫描来大规模地视察每个细胞。。 。。。 。。。虽然这种要领阻止了精度和规模的取舍，，，，，，但其同时保存另一个要害挑战：生涯牢靠后的大脑组织里，，，，，，不再含有在它还在世时的时变信号。。 。。。 。。。
研究团队从年轮结构纪录树的生长历程中罗致灵感，，，，，，提出了一个立异的想法：能不可在细胞中放入“磁带”，，，，，，像用录音机那样一连纪录活体大脑运动的历史信息呢？？ ？？？？这样就能够通过磁带纪录回溯已往，，，，，，这关于剖析原本瞬息万变的细胞运动尤为主要。。 。。。 。。。
2023 年，，，，，，该团队在 Nature Biotechnology 报道了纪录生物信号的工具表达纪录岛（XRI，，，，，，Expression Recording Island）[2]，，，，，，只管能纪录单细胞精度的心理运动，，，，，，但由于柔软度不敷，，，，，，纪录的时长仍然有限，，，，，，并且只能同时视察一种细胞信号。。 。。。 。。。
为解决这些焦点问题，，，，，，研究团队从组成“磁带”的卵白质质料特征入手提出了一个要害假设：由于细胞巨细有限，，，，，，质料越细越柔软则能在同样的空间里变得更长，，，，，，从而纪录更长时间、更多种类的信息。。 。。。 。。。因此，，，，，，他们尽可能将细胞磁带做得更细更柔软。。 。。。 。。。
“细胞磁带能像真正的磁带那样在细胞内弯曲甚至卷起来，，，，，，这种设计也为磁带变得更长涤讪了基础。。 。。。 。。。”令狐昌洋先容道。。 。。。 。。。
图丨小鼠神经元中的细胞磁带（泉源：Nature）
怎样实现多重、跨数周标准的细胞纪录？？ ？？？？
为实现长纪录时间和多通道纪录，，，，，，需要设计出一种能在活细胞内稳固、长期、清静、有序组装的特殊卵白质结构。。 。。。 。。。这是一个卵白质工程的难题。。 。。。 。。。由于该偏向的文献和既有履历相对较少，，，，，，因此研究团队举行了多种要领的探索。。 。。。 。。。
最初，，，，，，他们实验用扩散模子，，，，，，即直接让 AI 天生这些组成磁带的卵白质模�？ ？？？？椤�。 。。。 。。。只管 AI 天生的设计在细胞内爆发了线性结构，，，，，，但它与现有设计在性能上尚有一定差别。。 。。。 。。。
令狐昌洋对 DeepTech 诠释说道：“这就像是我们已经有了自行车，，，，，，而 AI 只能自主造出一辆儿童脚踏车，，，，，，虽然也能跑但距离我们理想中的跑车尚有很大差别。。 。。。 。。。”
紧接着，，，，，，研究职员继续实验不再让 AI 完全重新天生，，，，，，而是给出已有的最好设计，，，，，，再让它搜索单点突变举行刷新。。 。。。 。。。他们找到一个包括 L349K 突变的单体设计，，，，，，能够在活细胞中自组装成恒久坚持纤细、稳固、柔韧的丝状纤维。。 。。。 。。。
在这个阶段，，，，，，“单车”已经升级为“摩托车”。。 。。。 。。。研究职员进一步提出：能不可通过人类的头脑举行进一步的理性设计？？ ？？？？
他们对现有卵白质设计的三个区域划分做出了多种改变，，，，，，好比把某个区域缩短，，，，，，举行类似于卵白质剪枝的调解，，，，，，或调解区域的顺序。。 。。。 。。。研究职员发明，，，，，，通过缩短毗连子、C 端标签重定位以及截短绝缘体区域，，，，，，“单车”已经逐步升级为“汽车”。。 。。。 。。。
出乎研究职员意料的是，，，，，，当他们将上述的 AI 和人类爆发的数种刷新组合在一起时，，，，，，新的卵白质设计被研究职员拼装成了一个“跑车”，，，，，，爆发的柔性细胞磁带的精度甚至能区分 30 分钟前后的两个时间信号，，，，，，并且能一连纪录长达 21 天。。 。。。 。。。“这也验证了我们设计流程的合理性和有用性。。 。。。 。。。”令狐昌洋体现。。 。。。 。。。
图丨细胞磁带通过彩色标签纪录基因表达动态（泉源：Nature）
回放生命的“交响乐章”：解码大脑与疾病的动态历程
由于每个细胞的“录制速率”（卵白组装速率）并不完全一致，，，，，，研究职员接纳了基于 HaloTag[3] 或 Tet-On[4] 的时间戳机制：像时间标尺一样每隔一段时间就在磁带上加上时间标记，，，，，，以此校准差别细胞的录制节奏，，，，，，让细胞磁带上的时间标记与真实天下同步。。 。。。 。。。
研究职员通过 AI 设计的卵白质构建了能够逐步生长的一维链条，，，，，，将时间信息编码到卵白纤维的空间位置中，，，，，，并通过差别颜色纪录差别的细胞信号和基因信号。。 。。。 。。。
在小鼠的活体大脑中试验乐成后，，，，，，研究团队还进一步在海马体和大脑皮层等常见区域举行实验。。 。。。 。。。通过为小鼠注射海人酸，，，，，，让它爆发类似癫痫的行为学运动，，，，，，并乐成纪录了小鼠在癫痫爆发时基因表达的转变。。 。。。 。。。
有了这些履历，，，，，，研究职员在差别的细胞种类中继续验证了 CytoTape 的功效，，，，，，包括小鼠神经元、小鼠神经胶质细胞、人源胚胎肾细胞（HEK293T）以及人源宫颈癌细胞（HeLa）。。 。。。 。。。
图丨细胞磁带纪录基因调控动态的一连信号波形（泉源：Nature）
研究团队演示了在单细胞内同时纪录五种差别基因调控动态的能力，，，，，，包括 c-fos、Arc、Egr1、Npas4、CREB。。 。。。 。。。这种多路复用纪录展现了个体细胞反应的异质性，，，，，，例如在同样的刺激下，，，，，，差别神经元的基因激活波形并纷歧样，，，，，，有的简朴而有的却很重大。。 。。。 。。。
（泉源：Nature）
别的，，，，，，他们还发明了一些有趣的生物学征象：CREB 的激活并不总是导致下游 Fos 基因的稳固表达。。 。。。 。。。令狐昌洋诠释说道：“Fos 有点像小孩而 CREB 则像是家长。。 。。。 。。。当 Fos 在 CREB 开启之前就较为活跃时，，，，，，Fos 经常唬�； ；；；岱浩鹩� CREB 纷歧致的运动；；； ；；；而当 Fos 较量清静时，，，，，，它就很是愿意听 CREB 的话。。 。。。 。。。”
总体而言，，，，，，研究职员同时实现了单细胞精度和规模唬�； ；；；吐迹涸谏窬赴凶畛た杉吐� 21 天基因调控动态，，，，，，最多能够在统一细胞内同时纪录五种基因信号，，，，，，并能同时读取细胞的空间位置信息。。 。。。 。。。
这些征象和发明关于明确重大的细胞心理历程具有主要意义，，，，，，就像在交响曲中我们不但能够听到钢琴、小提琴等种种乐器的演奏，，，，，，还能听到它们之间的协作。。 。。。 。。。同时视察多种基因调控信号，，，，，，意味着可以相识差别信号在时间上的耦合特征。。 。。。 。。。
只管现有的空间组学手艺同样具有空间区分率，，，，，，但其重点是抓拍大宗分子的静态快照。。 。。。 。。。与之差别的是，，，，，，CytoTape 能够动态纪录几种要害细胞信号的历史轨迹。。 。。。 。。。研究职员基于 CytoTape 的时间区分率可以凭证信号和事务的先后顺序，，，，，，对药物干预或行为刺激下的细胞响应举行因果推断。。 。。。 。。。
图丨细胞磁带规模唬�； ；；；囟寥∠赴藕牛ㄈ矗篘ature）
规模唬�； ；；；寥∩锾逑赴诘氖笨招藕藕驮硕�，，，，关于明确大脑和疾病的相关研究尤为主要，，，，，，特殊是较量差别种类的细胞、差别区域的细胞之间的协作征象。。 。。。 。。。
未来，，，，，，研究团队希望能在 AI 的辅助下视察更多基因并举行动态剖析，，，，，，进而解码大脑细胞集群的事情协作机制。。 。。。 。。。学习、影象、认知和意识等功效都由大脑爆发，，，，，，借助 AI for Biology 的规模唬�； ；；；τ茫�，，，，有望明确细胞集群的协作是怎样涌现出这些功效的，，，，，，以及疾病是怎样破损这种协作的。。 。。。 。。。
CytoTape 不但是一种工具，，，，，，而是在改变“怎样规模唬�； ；；；芯肯赴钡姆椒ā�。 。。。 。。。研究团队希望未来与其他生物手艺开发者和生物医学研究者相助，，，，，，配合增强盛规模细胞交互手艺，，，，，，助力解码细胞的“交响乐”和生命的机理。。 。。。 。。。
令狐昌洋实验室（Spatial Biodynamics Lab）的研究偏向是神经科学和生物手艺，，，，，，接待对该偏向感兴趣的博士后和博士生申报加入该实验室。。 。。。 。。。
图丨从左至右依次为：郑力荣、时冬青、Yixiao Yan 和令狐昌洋
参考资料：
1.https://www.nature.com/articles/s41586-026-10156-9
2.https://doi.org/10.1038/s41587-022-01586-7
3.https://doi.org/10.1038/s41587-022-01524-7
4.https://doi.org/10.1016/S0896-6273(00)80533-4
5.令狐昌洋实验室 https://www.spatialbiodynamics.org
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